Bioinformatik
Forschungsprojekte
Zielgerichtete Untersuchungen des Zellstoffwechsels zur Verbesserung der Krebstherapie
Gruppe Marti PD Dr. Thomas Michael Marti
In diesem Projekt wird untersucht, wie der Nukleotid-/Laktat-Stoffwechsel und die DNA-Schadens-Reparatur-Maschinerie mit der Fähigkeit zur Tumorbildung, dem Ansprechen auf Chemotherapien und zur Metastasierung von Lungen- und Mesotheliom-Krebsstammzellen zusammenhängen. Darüber hinaus nutzen wir therapieinduzierte, zelluläre Anpassungen als neue Angriffspunkte für die Krebstherapie.
Einfache und genaue Quantifizierung von Mutationssignaturen in Tumoren
Gruppe Medo PD Dr. Matúš Medo
Mutationen im Genom sind oft nicht zufällig, sondern folgen bestimmten Mustern. Diese Muster, Mutationssignaturen genannt, sind Spuren biologischer Prozesse oder früherer Expositionen gegenüber bestimmten Karzinogenen. Mutationssignaturen können zur Aufklärung der Tumorentwicklung beitragen und prognostische und therapeutische Auswirkungen haben.
Die mathematische Schätzung von Signaturaktivitäten ist ein hochdimensionales statistisches Problem. Obwohl viele Tools zur Signaturanalyse entwickelt wurden, zeigte eine aktuelle Analyse, dass kein Tool unter allen Bedingungen die beste Leistung erbringt.
Wir schlagen vor, das leistungsstärkste Tool für eine bestimmte Aufgabe, Krebsart und Anzahl von Mutationen zu ermitteln. Dies wird durch umfangreiche vorherige Tests der vorhandenen Tools an synthetischen Daten unter verschiedenen Bedingungen erreicht. Wir schlagen ausserdem vor, ein neues Tool zu entwickeln, das Mutationen explizit einbezieht, die durch keine bekannte Signatur gut erklärt werden können.
Mit den beiden vorgeschlagenen Tools wollen wir kostspielige Sequenzierungsdaten optimal nutzen und fundierte Entscheidungen für die Behandlung von Patienten treffen.
Gezielte Bekämpfung metabolischer Superkomplexe bei therapieresistentem Prostatakrebs
Gruppe Pandey Prof. Dr. phil. Amit V. Pandey
Das kastrationsresistente Prostatakarzinom (CRPC) stellt ein tödliches Stadium der Erkrankung dar, das hauptsächlich dadurch vorangetrieben wird, dass der Tumor die Fähigkeit entwickelt, Therapien durch die Synthese eigener Androgene zu überwinden.
Unsere Forschung geht über die Untersuchung einzelner Enzyme hinaus und erforscht deren übergeordnete Organisation in sogenannten «metabolischen Superkomplexen» oder «Metabolons». Unsere zentrale Hypothese ist, dass Schlüsselenzyme der Androgenproduktion, wie CYP17A1, AKR1C3 und STS, nicht isoliert funktionieren. Stattdessen bilden sie organisierte Multi-Protein-Komplexe an der Schnittstelle von Zellkompartimenten, wie dem Endoplasmatischen Retikulum und dem Zytosol. Diese Superkomplexe agieren als hocheffiziente Produktionslinien und nutzen einen Mechanismus, der als «Substrat-Channeling» bezeichnet wird, um Vorläuferstoffe schnell in potente Androgene umzuwandeln, die das Krebswachstum antreiben.
Dieses Modell liefert eine überzeugende neue Erklärung für die robuste Resistenz, die gegen Medikamente wie Abirateron beobachtet wird. Unsere aktuelle Arbeit konzentriert sich auf die Charakterisierung der Struktur und Funktion dieser Superkomplexe. Das Endziel ist die Entwicklung innovativer Therapiestrategien, die nicht nur Schlüsselenzyme hemmen, sondern auch die entscheidenden Protein-Protein-Wechselwirkungen stören, die diese metabolischen Maschinen zusammenhalten, möglicherweise unter Verwendung neuartiger niedermolekularer Wirkstoffe oder fortschrittlicher nanopartikelbasierter Verabreichungssysteme.
Die Interaktion von Immunzellen mit Leukämie- und Krebs-Stammzellen
Gruppe Ochsenbein Unsere Forschungseinheit untersucht die Wechselwirkung zwischen Immunzellen und Krebsstammzellen mit Schwerpunkt auf Leukämiestammzellen. Krebsstammzellen sind gegen die meisten der derzeit verfügbaren Medikamente resistent und für Rückfälle nach einer erfolgreichen Chemotherapie verantwortlich. Wir setzen modernste Techniken ein, um die molekularen Interaktionen zwischen Immunzellen und Krebsstammzellen in Mausmodellen und in klinischen Proben von Krebspatienten zu analysieren. Ziel ist die Entwicklung verbesserter Immuntherapien, die speziell auf Krebsstammzellen abzielen, insbesondere für hämatoonkologische Erkrankungen wie Leukämie und multiples Myelom. Diese neuartigen Medikamente werden in präklinischen Modellen und in klinischen Phasen 1 und 2 Studien getestet.
Leukämiestammzellen und die umgebenden Strukturen im Knochenmark
Gruppe Riether Das Knochenmark ist eine einzigartige zelluläre Architektur, die das Selbsterneuerungs- und Differenzierungspotenzial von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen durch Zell-Zell-Interaktionen oder die Freisetzung löslicher Mediatoren entscheidend reguliert. Diese evolutionär konservierten Prozesse, die sich entwickelt haben, um normale hämatopoetische Stammzellen vor der Eliminierung zu schützen und bedarfsangepasste Reaktionen bei Entzündungen zu regulieren, werden bei Krebs und Leukämie häufig unterwandert. Ziel unserer Forschung ist es, die molekularen und zellulären Mechanismen zu verstehen, mit denen verschiedene Komponenten des Knochenmarks, wie Immunzellen und Stromazellen, krankheitsauslösende und -erhaltende Leukämiestammzellen (LSCs) beeinflussen und sie vor der immunvermittelten Eliminierung zu schützen. Wir nutzen modernste Technologien, etablierte Mausmodelle für chronische und akute myeloische Leukämie sowie Xenotransplantationsmodelle, um unser Verständnis von LSCs zu vertiefen und unsere Erkenntnisse auf menschliche Erkrankungen zu übertragen.
Die Rolle des Minor-Spleissosoms bei Krebs
Gruppe Rubin Gene bestehen aus kodierenden Einheiten (Exons), die durch nicht kodierende Regionen, den Introns, voneinander getrennt sind. Bei der Herstellung von Proteinen werden Exons zusammengespleisst und Introns aus dem mRNA-Molekül entfernt. Für diesen Spleissvorgang hat die Evolution einen zellulären Apparat, das so genannte Speissosom, hervorgebracht. Alternatives Spleissen ermöglicht die Erzeugung verschiedener Proteinisoformen aus einem einzigen Gen. Unter normalen physiologischen Bedingungen ist der Spleissprozess streng reguliert. Unsere neusten Resultate zeigen, dass Krebszellen ein spezialisiertes Spleissosom, das so genannte Minor-Spleissosom, nutzen um krebsrelevante mRNAs zu vermehren. Krebs macht sich also die Minor-Intron-Spleissmaschinerie zunutze, um die Expression von Minor-Intron-enthaltenden Transkripten zu steigern. Von Minor-Intron-Genen kodierte Proteine scheinen speziell für das Überleben der Zelle (z.B. Regulierung des Zellzyklus oder DNA-Reparatur) wichtige Gene zu aktivieren. Die Ausnutzung dieser Abhängigkeit der Krebszellen von Minor-Intron-enthaltenden Genen stellt eine neue therapeutische Möglichkeit der gezielten Krebsbekämpfung dar. Durch Hemmung des Minor-Spleissosoms können wir selektiv den Zelltod in Krebszellen auslösen, während gesunde Nachbarzellen verschont bleiben.