Bioinformatik
Forschungsprojekte
Die Interaktion von Immunzellen mit Leukämie- und Krebs-Stammzellen
Gruppe Ochsenbein Unsere Forschungseinheit untersucht die Wechselwirkung zwischen Immunzellen und Krebsstammzellen mit Schwerpunkt auf Leukämiestammzellen. Krebsstammzellen sind gegen die meisten der derzeit verfügbaren Medikamente resistent und für Rückfälle nach einer erfolgreichen Chemotherapie verantwortlich. Wir setzen modernste Techniken ein, um die molekularen Interaktionen zwischen Immunzellen und Krebsstammzellen in Mausmodellen und in klinischen Proben von Krebspatienten zu analysieren. Ziel ist die Entwicklung verbesserter Immuntherapien, die speziell auf Krebsstammzellen abzielen, insbesondere für hämatoonkologische Erkrankungen wie Leukämie und multiples Myelom. Diese neuartigen Medikamente werden in präklinischen Modellen und in klinischen Phasen 1 und 2 Studien getestet.
Design, Synthese, Analyse und Optimierung neuartiger niedermolekularer Inhibitoren gegen Prostatakrebs
Gruppe Pandey Androgene sind mit der Pathologie von Prostatakrebs verbunden. Cytochrom P450 CYP17A1 und Aldo-Keto-Reduktase AKR1C3, die am Steroidstoffwechsel beteiligt sind, sind Angriffspunkte für Arzneimittel. Das aktuelle Medikament gegen Prostatakrebs, Abirateron, das auf CYP17A1 abzielt, ist nicht sehr wirksam und hat Nebenwirkungen. Wir fanden heraus, dass Abirateron die Produktion von CYP21A2 und Cortisol hemmt; und ein Metabolit von Abirateron ist ein starkes Androgen, das letztendlich die Behandlung zunichte macht. Mit Computer- und medizinischen Chemiegruppen aus Dänemark, Polen, Italien und Spanien produzieren wir neuartige Inhibitoren von CYP17A1 und AKR1C3. Wir entwerfen und verbessern die Verbindungen und testen sie im Labor. Nach dem virtuellen Screening wenden wir maschinelles Lernen und automatisierte Arbeitsabläufe an, um Pharmakophore für strukturelle Modifikationen und die Synthese neuartiger Chemikalien zu identifizieren. Zur Steigerung der Wirksamkeit wird eine auf Nanopartikeln basierende Verabreichung eingesetzt. Anhand mehrerer Zell- und rekombinanter Proteinmodelle werden neuartige Inhibitoren getestet, die nun auf nanomolarer Ebene wirken.
Leukämiestammzellen und die umgebenden Strukturen im Knochenmark
Gruppe Riether Das Knochenmark ist eine einzigartige zelluläre Architektur, die das Selbsterneuerungs- und Differenzierungspotenzial von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen durch Zell-Zell-Interaktionen oder die Freisetzung löslicher Mediatoren entscheidend reguliert. Diese evolutionär konservierten Prozesse, die sich entwickelt haben, um normale hämatopoetische Stammzellen vor der Eliminierung zu schützen und bedarfsangepasste Reaktionen bei Entzündungen zu regulieren, werden bei Krebs und Leukämie häufig unterwandert. Ziel unserer Forschung ist es, die molekularen und zellulären Mechanismen zu verstehen, mit denen verschiedene Komponenten des Knochenmarks, wie Immunzellen und Stromazellen, krankheitsauslösende und -erhaltende Leukämiestammzellen (LSCs) beeinflussen und sie vor der immunvermittelten Eliminierung zu schützen. Wir nutzen modernste Technologien, etablierte Mausmodelle für chronische und akute myeloische Leukämie sowie Xenotransplantationsmodelle, um unser Verständnis von LSCs zu vertiefen und unsere Erkenntnisse auf menschliche Erkrankungen zu übertragen.
Die Rolle des Minor-Spleissosoms bei Krebs
Gruppe Rubin Gene bestehen aus kodierenden Einheiten (Exons), die durch nicht kodierende Regionen, den Introns, voneinander getrennt sind. Bei der Herstellung von Proteinen werden Exons zusammengespleisst und Introns aus dem mRNA-Molekül entfernt. Für diesen Spleissvorgang hat die Evolution einen zellulären Apparat, das so genannte Speissosom, hervorgebracht. Alternatives Spleissen ermöglicht die Erzeugung verschiedener Proteinisoformen aus einem einzigen Gen. Unter normalen physiologischen Bedingungen ist der Spleissprozess streng reguliert. Unsere neusten Resultate zeigen, dass Krebszellen ein spezialisiertes Spleissosom, das so genannte Minor-Spleissosom, nutzen um krebsrelevante mRNAs zu vermehren. Krebs macht sich also die Minor-Intron-Spleissmaschinerie zunutze, um die Expression von Minor-Intron-enthaltenden Transkripten zu steigern. Von Minor-Intron-Genen kodierte Proteine scheinen speziell für das Überleben der Zelle (z.B. Regulierung des Zellzyklus oder DNA-Reparatur) wichtige Gene zu aktivieren. Die Ausnutzung dieser Abhängigkeit der Krebszellen von Minor-Intron-enthaltenden Genen stellt eine neue therapeutische Möglichkeit der gezielten Krebsbekämpfung dar. Durch Hemmung des Minor-Spleissosoms können wir selektiv den Zelltod in Krebszellen auslösen, während gesunde Nachbarzellen verschont bleiben.
Einfache und genaue Quantifizierung von Mutationssignaturen in Tumoren
Gruppe Zimmer, Medo Mutationen im Genom sind oft nicht zufällig, sondern folgen bestimmten Mustern. Diese Muster, Mutationssignaturen genannt, sind Spuren biologischer Prozesse oder früherer Expositionen gegenüber bestimmten Karzinogenen. Mutationssignaturen können zur Aufklärung der Tumorentwicklung beitragen und prognostische und therapeutische Auswirkungen haben.
Die mathematische Schätzung von Signaturaktivitäten ist ein hochdimensionales statistisches Problem. Obwohl viele Tools zur Signaturanalyse entwickelt wurden, zeigte eine aktuelle Analyse, dass kein Tool unter allen Bedingungen die beste Leistung erbringt.
Wir schlagen vor, das leistungsstärkste Tool für eine bestimmte Aufgabe, Krebsart und Anzahl von Mutationen zu ermitteln. Dies wird durch umfangreiche vorherige Tests der vorhandenen Tools an synthetischen Daten unter verschiedenen Bedingungen erreicht. Wir schlagen ausserdem vor, ein neues Tool zu entwickeln, das Mutationen explizit einbezieht, die durch keine bekannte Signatur gut erklärt werden können.
Mit den beiden vorgeschlagenen Tools wollen wir kostspielige Sequenzierungsdaten optimal nutzen und fundierte Entscheidungen für die Behandlung von Patienten treffen.