Nanotechnologie

Forschungsprojekte

CAR-T-Zellen der nächsten Generation für pädiatrisches Rhabomyosarkom

T-Zellen sind so verändert, dass sie tumorspezifische chimäre Antigenrezeptoren (CAR) für die Antigenerkennung und MHC-unabhängige Aktivierung exprimieren. Bei der Erkennung des spezifischen Targets sezernieren aktivierte CAR-T-Zellen Zytokine, die zum Tod von Tumorzellen führen. . – Quellenangabe: Michele Bernasconi; Created with BioRender.com

Gruppe Bernasconi, Rössler   UnserZiel ist es, bestehendeTherapien für pädiatrische, solide Tumore zu verbessern und wirksamere sowie weniger toxische Therapien zu entwickeln, mit besonderem Fokus auf das Rhabdomyosarkom. Pädiatrische Sarkome machen etwa 15% der pädiatrischen Krebserkrankungen aus. Die Rückfallrate ist in der Regel hoch und die Prognose sehr schlecht. 

CAR-T-Zellen sind veränderte T-Zellen, die chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren.Die CAR-T-Zell-Therapie ist einer der vielversprechendsten Ansätze gegen rezidivierende oder anderweitig nicht behandelbare Krebserkrankungen. 

Seit 2018 konzentriert sich unser Labor auf diese personalisierte Immuntherapie, um die normale Fähigkeit desImmunsystems des Patienten, den Tumor zu erkennenund anzugreifen, zu verbessern. Wir haben das Rhabdomyosarkom-Surfaceome mittels Proteomics untersucht,und verschiedene Ziele für CAR-T-Zellen identifiziert. Wir führen nun in-vitro- und in-vivo-Experimente durch, um die Aktivität von CAR-T-Zellen gegen Rhabdomyosarkome zu verbessern.

Gezielte Bekämpfung metabolischer Superkomplexe bei therapieresistentem Prostatakrebs

Rolle von CYP17A1 und androgenabhängigen Signalwegen bei Prostatakrebs. Zu den wichtigsten Androgenen, die an der normalen Funktion der Prostata beteiligt sind, gehören DHEA, Androstendion, Testosteron und DHT. Der Androgenrezeptor (AR, ein Hormon-Kernrezeptor) wandert bei Aktivierung durch DHT in den Zellkern und erleichtert das Zellüberleben durch die Transkription androgener Gene. – Quellenangabe: J Med Chem. 2023;66(10):6542-6566.

Gruppe Pandey Prof. Dr. phil. Amit V. Pandey 

Das kastrationsresistente Prostatakarzinom (CRPC) stellt ein tödliches Stadium der Erkrankung dar, das hauptsächlich dadurch vorangetrieben wird, dass der Tumor die Fähigkeit entwickelt, Therapien durch die Synthese eigener Androgene zu überwinden. 

Unsere Forschung geht über die Untersuchung einzelner Enzyme hinaus und erforscht deren übergeordnete Organisation in sogenannten «metabolischen Superkomplexen» oder «Metabolons». Unsere zentrale Hypothese ist, dass Schlüsselenzyme der Androgenproduktion, wie CYP17A1, AKR1C3 und STS, nicht isoliert funktionieren. Stattdessen bilden sie organisierte Multi-Protein-Komplexe an der Schnittstelle von Zellkompartimenten, wie dem Endoplasmatischen Retikulum und dem Zytosol. Diese Superkomplexe agieren als hocheffiziente Produktionslinien und nutzen einen Mechanismus, der als «Substrat-Channeling» bezeichnet wird, um Vorläuferstoffe schnell in potente Androgene umzuwandeln, die das Krebswachstum antreiben. 

Dieses Modell liefert eine überzeugende neue Erklärung für die robuste Resistenz, die gegen Medikamente wie Abirateron beobachtet wird. Unsere aktuelle Arbeit konzentriert sich auf die Charakterisierung der Struktur und Funktion dieser Superkomplexe. Das Endziel ist die Entwicklung innovativer Therapiestrategien, die nicht nur Schlüsselenzyme hemmen, sondern auch die entscheidenden Protein-Protein-Wechselwirkungen stören, die diese metabolischen Maschinen zusammenhalten, möglicherweise unter Verwendung neuartiger niedermolekularer Wirkstoffe oder fortschrittlicher nanopartikelbasierter Verabreichungssysteme.

Die Rolle des Minor-Spleissosoms bei Krebs

Das minor Spleissosom ist dafür verantwortlich, spezielle Introns, sogenannte minor Introns, zu splicen. Die Komponente U6atac spielt dabei eine entscheidende Rolle in der Geschwindigkeitsregulation. Im normalen Zustand werden Transkripte mit minor Introns schnell abgebaut oder fehlerhaft gespleisst. Bei Krebs hingegen ist U6atac hochreguliert, was zum Übersetzen von Transkripte mit minor Introns in krebsfördernde Proteine führt. Mit drei spezifischen Zielen, arbeiten wir durch die Feinabstimmung des minor Spleissens an neuen Therapieansätzen. – Quellenangabe: Augspach et al. 2023, Molecular Cell (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37295433/)

Gruppe Rubin   Gene bestehen aus kodierenden Einheiten (Exons), die durch nicht kodierende Regionen, den Introns, voneinander getrennt sind. Bei der Herstellung von Proteinen werden Exons zusammengespleisst und Introns aus dem mRNA-Molekül entfernt. Für diesen Spleissvorgang hat die Evolution einen zellulären Apparat, das so genannte Speissosom, hervorgebracht. Alternatives Spleissen ermöglicht die Erzeugung verschiedener Proteinisoformen aus einem einzigen Gen. Unter normalen physiologischen Bedingungen ist der Spleissprozess streng reguliert. Unsere neusten Resultate zeigen, dass Krebszellen ein spezialisiertes Spleissosom, das so genannte Minor-Spleissosom, nutzen um krebsrelevante mRNAs zu vermehren. Krebs macht sich also die Minor-Intron-Spleissmaschinerie zunutze, um die Expression von Minor-Intron-enthaltenden Transkripten zu steigern. Von Minor-Intron-Genen kodierte Proteine scheinen speziell für das Überleben der Zelle (z.B. Regulierung des Zellzyklus oder DNA-Reparatur) wichtige Gene zu aktivieren. Die Ausnutzung dieser Abhängigkeit der Krebszellen von Minor-Intron-enthaltenden Genen stellt eine neue therapeutische Möglichkeit der gezielten Krebsbekämpfung dar. Durch Hemmung des Minor-Spleissosoms können wir selektiv den Zelltod in Krebszellen auslösen, während gesunde Nachbarzellen verschont bleiben.