Nanotechnologie

Forschungsprojekte

CAR-T-Zellen der nächsten Generation für pädiatrisches Rhabomyosarkom

T-Zellen sind so verändert, dass sie tumorspezifische chimäre Antigenrezeptoren (CAR) für die Antigenerkennung und MHC-unabhängige Aktivierung exprimieren. Bei der Erkennung des spezifischen Targets sezernieren aktivierte CAR-T-Zellen Zytokine, die zum Tod von Tumorzellen führen. . – Quellenangabe: Michele Bernasconi; Created with BioRender.com

Gruppe Bernasconi, Rössler   UnserZiel ist es, bestehendeTherapien für pädiatrische, solide Tumore zu verbessern und wirksamere sowie weniger toxische Therapien zu entwickeln, mit besonderem Fokus auf das Rhabdomyosarkom. Pädiatrische Sarkome machen etwa 15% der pädiatrischen Krebserkrankungen aus. Die Rückfallrate ist in der Regel hoch und die Prognose sehr schlecht. 

CAR-T-Zellen sind veränderte T-Zellen, die chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren.Die CAR-T-Zell-Therapie ist einer der vielversprechendsten Ansätze gegen rezidivierende oder anderweitig nicht behandelbare Krebserkrankungen. 

Seit 2018 konzentriert sich unser Labor auf diese personalisierte Immuntherapie, um die normale Fähigkeit desImmunsystems des Patienten, den Tumor zu erkennenund anzugreifen, zu verbessern. Wir haben das Rhabdomyosarkom-Surfaceome mittels Proteomics untersucht,und verschiedene Ziele für CAR-T-Zellen identifiziert. Wir führen nun in-vitro- und in-vivo-Experimente durch, um die Aktivität von CAR-T-Zellen gegen Rhabdomyosarkome zu verbessern.

Design, Synthese, Analyse und Optimierung neuartiger niedermolekularer Inhibitoren gegen Prostatakrebs

Rolle von CYP17A1 und androgenabhängigen Signalwegen bei Prostatakrebs. Zu den wichtigsten Androgenen, die an der normalen Funktion der Prostata beteiligt sind, gehören DHEA, Androstendion, Testosteron und DHT. Der Androgenrezeptor (AR, ein Hormon-Kernrezeptor) wandert bei Aktivierung durch DHT in den Zellkern und erleichtert das Zellüberleben durch die Transkription androgener Gene. – Quellenangabe: J Med Chem. 2023;66(10):6542-6566. (https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c00442)

Gruppe Pandey   Androgene sind mit der Pathologie von Prostatakrebs verbunden. Cytochrom P450 CYP17A1 und Aldo-Keto-Reduktase AKR1C3, die am Steroidstoffwechsel beteiligt sind, sind Angriffspunkte für Arzneimittel. Das aktuelle Medikament gegen Prostatakrebs, Abirateron, das auf CYP17A1 abzielt, ist nicht sehr wirksam und hat Nebenwirkungen. Wir fanden heraus, dass Abirateron die Produktion von CYP21A2 und Cortisol hemmt; und ein Metabolit von Abirateron ist ein starkes Androgen, das letztendlich die Behandlung zunichte macht. Mit Computer- und medizinischen Chemiegruppen aus Dänemark, Polen, Italien und Spanien produzieren wir neuartige Inhibitoren von CYP17A1 und AKR1C3. Wir entwerfen und verbessern die Verbindungen und testen sie im Labor. Nach dem virtuellen Screening wenden wir maschinelles Lernen und automatisierte Arbeitsabläufe an, um Pharmakophore für strukturelle Modifikationen und die Synthese neuartiger Chemikalien zu identifizieren. Zur Steigerung der Wirksamkeit wird eine auf Nanopartikeln basierende Verabreichung eingesetzt. Anhand mehrerer Zell- und rekombinanter Proteinmodelle werden neuartige Inhibitoren getestet, die nun auf nanomolarer Ebene wirken.

Die Rolle des Minor-Spleissosoms bei Krebs

Das minor Spleissosom ist dafür verantwortlich, spezielle Introns, sogenannte minor Introns, zu splicen. Die Komponente U6atac spielt dabei eine entscheidende Rolle in der Geschwindigkeitsregulation. Im normalen Zustand werden Transkripte mit minor Introns schnell abgebaut oder fehlerhaft gespleisst. Bei Krebs hingegen ist U6atac hochreguliert, was zum Übersetzen von Transkripte mit minor Introns in krebsfördernde Proteine führt. Mit drei spezifischen Zielen, arbeiten wir durch die Feinabstimmung des minor Spleissens an neuen Therapieansätzen. – Quellenangabe: Augspach et al. 2023, Molecular Cell (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37295433/)

Gruppe Rubin   Gene bestehen aus kodierenden Einheiten (Exons), die durch nicht kodierende Regionen, den Introns, voneinander getrennt sind. Bei der Herstellung von Proteinen werden Exons zusammengespleisst und Introns aus dem mRNA-Molekül entfernt. Für diesen Spleissvorgang hat die Evolution einen zellulären Apparat, das so genannte Speissosom, hervorgebracht. Alternatives Spleissen ermöglicht die Erzeugung verschiedener Proteinisoformen aus einem einzigen Gen. Unter normalen physiologischen Bedingungen ist der Spleissprozess streng reguliert. Unsere neusten Resultate zeigen, dass Krebszellen ein spezialisiertes Spleissosom, das so genannte Minor-Spleissosom, nutzen um krebsrelevante mRNAs zu vermehren. Krebs macht sich also die Minor-Intron-Spleissmaschinerie zunutze, um die Expression von Minor-Intron-enthaltenden Transkripten zu steigern. Von Minor-Intron-Genen kodierte Proteine scheinen speziell für das Überleben der Zelle (z.B. Regulierung des Zellzyklus oder DNA-Reparatur) wichtige Gene zu aktivieren. Die Ausnutzung dieser Abhängigkeit der Krebszellen von Minor-Intron-enthaltenden Genen stellt eine neue therapeutische Möglichkeit der gezielten Krebsbekämpfung dar. Durch Hemmung des Minor-Spleissosoms können wir selektiv den Zelltod in Krebszellen auslösen, während gesunde Nachbarzellen verschont bleiben.