Blutbildende Organe

Forschungsprojekte

Verstehen der Rolle des Ribonuklease-Inhibitors (RNH1) bei Myelopoese und myeloischen Malignomen

Das Bild beschreibt: i. Die genetische Deletion von RNH1 in hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen (HSPCs) bei Mäusen führt zu einer Dysregulation der Hämatopoese, mit einer Zunahme der Myelopoese und einer Abnahme der Lymphopoese und Erythropoese ii. Insbesondere in myeloiden Zellen (AML-Zelllinien und von AML-Patienten stammenden Zellen) scheint die RNH1-Depletion die Differenzierung zu verstärken. – Quellenangabe: Allam Lab; Created with BioRender.com

Gruppe Allam   In früheren Untersuchungen wurde festgestellt, dass der Ribonuklease-Inhibitor (RNH1) eine bedeutende Rolle bei der Regulation der Hämatopoese spielt. Die Abwesenheit von RNH1 führt zu einer Verschiebung des Gleichgewichts zugunsten der Myelopoese auf Kosten der Erythropoese und Lymphopoese. Beobachtungen in in-vivo Mäusestudien zeigten zudem, dass trotz einer erhöhten Myelopoese keine leukämische Transformation stattfindet. Ziel des gegenwärtigen Projektes ist es, den Mechanismus der RNH1 regulierter Verschlechterung der Myelopoese unter homöostatischen Bedingungen zu ergründen.
Des Weiteren soll die Auswirkung genetisch veränderter RNH1- Expression auf myeloischen Malignome ermittelt werden. Hierfür werden AML in-vitro- (Zelllinien) und in-vivo-Modelle (Mäuse) sowie Zellen von AML-Patienten verwendet. Unsere bisherigen Forschungen haben gezeigt, dass RNH1 an der Pathophysiologie von AML beteiligt ist. Zusätzlich wird in laufenden Studien versucht, das therapeutische Potenzial eines gezielten Angriffs an RNH1 bei myeloischen Malignomen zu untersuchen.

Metastasis-on-Chip-Modell

Krebszellen im Netzwerk der Mikrovaskulatur. Obere Reihe: Holoclone verbleiben innerhalb der endothelialen Auskleidung, die durch PECAM1 markiert ist (oben links), während Paraclone in die umgebende Matrix extravasieren (oben rechts). PECAM1 = rot, A549-Subklone = grün. Untere Reihe: 3D-Oberflächenrendering veranschaulicht die unterschiedlichen Extravasationsdynamiken beider A549-Subklone. Massstab = 20 µm.

Gruppe Guenat   Das Metastasis-on-Chip-Projekt zielt darauf ab, den metastatischen Prozess zu replizieren, wobei der Schwerpunkt auf der Extravasation und der Koloniebildung liegt. Unsere ersten Studien bewerten das metastatische Potenzial von Krebszellen basierend auf ihren Phänotypen, wobei wir die A549-Zelllinie für nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) verwenden, die unterschiedliche phänotypische Variationen aufweist. Wir haben festgestellt, dass Paraclone, die durch einen mesenchymalen Phänotyp gekennzeichnet sind, erfolgreich extravasieren, während Holoclone mit einem epithelialen Phänotyp dies nicht tun. Darüber hinaus zeigten Paraclone ein signifikant höheres Migrationsverhalten im Vergleich zu Holoclone. Diese Erkenntnisse liefern wertvolle Einblicke in die Mechanismen der Metastase und legen den Grundstein für weitere Untersuchungen gezielter Therapien.

Myeloische Malignome

Gruppe Meyer   Myeloproliferative Neoplasien sind chronische Leukämien. Sie sind durch eine konstitutive Aktivierung des JAK2 Tyrosinkinase-Signaling gekennzeichnet. JAK2 Inhibitoren stellen einen Standard in der Behandlung dar, haben aber nur einen begrenzte krankheitsmodizierenden Effekt. Die allogene hämatopoietische Stammzelltransplantation ist bisher der einzige Therapieansatz mit kurativem Potential.
Mein Forschungsteam untersucht das onkogene Signaling, das den MPN zugrunde liegt. Wir konnten zeigen, dass die Aktivierung des MAPK Signaling, eines Pathways der bei verschiedenen Krebsarten eine wichtige Rolle spielt, bei MPN die Wirksamkeit der JAK2 Inhibitor-Behandlung vermindert und gezielt angegangen werden muss (Stivala, JCI 2019; Brkic Leukemia 2021). Das hat Eingang in eine klinische Studie gefunden (Adore, NCT04097821). Weiter untersucht mein Forschungsteam Resistenz-mechanismen, die zu Verlust des Therapie-ansprechens auf die JAK2 Inhibitoren führen. Insbesondere sind wir involviert in die Entwicklung neuer JAK2 Inhibitoren mit verbesserter Wirksamkeit bei MPN, die sich in Entwicklung zu klinischen Studien befinden (Meyer, Cancer Cell 2015; Codilupi, CCR 2024).

Die Interaktion von Immunzellen mit Leukämie- und Krebs-Stammzellen

Schematische Abbildung der Interaktion von Immunzellen mit Leukämie- und Krebs-Stammzellen. – Quellenangabe: Ochsenbein Lab

Gruppe Ochsenbein   Unsere Forschungseinheit untersucht die Wechselwirkung zwischen Immunzellen und Krebsstammzellen mit Schwerpunkt auf Leukämiestammzellen. Krebsstammzellen sind gegen die meisten der derzeit verfügbaren Medikamente resistent und für Rückfälle nach einer erfolgreichen Chemotherapie verantwortlich. Wir setzen modernste Techniken ein, um die molekularen Interaktionen zwischen Immunzellen und Krebsstammzellen in Mausmodellen und in klinischen Proben von Krebspatienten zu analysieren. Ziel ist die Entwicklung verbesserter Immuntherapien, die speziell auf Krebsstammzellen abzielen, insbesondere für hämatoonkologische Erkrankungen wie Leukämie und multiples Myelom. Diese neuartigen Medikamente werden in präklinischen Modellen und in klinischen Phasen 1 und 2 Studien getestet. 

Leukamiestammzellen und die umgebenden Strukturen im Knochenmark

Schematische Abbildung der Interaktion von Leukamiestammzellen und die umgebenden Strukturen im Knochenmark. – Quellenangabe: Riether Lab

Gruppe Riether   Das Knochenmark ist eine einzigartige zelluläre Architektur, die das Selbsterneuerungs- und Differenzierungspotenzial von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen durch Zell-Zell-Interaktionen oder die Freisetzung löslicher Mediatoren entscheidend reguliert. Diese evolutionär konservierten Prozesse, die sich entwickelt haben, um normale hämatopoetische Stammzellen vor der Eliminierung zu schützen und bedarfsangepasste Reaktionen bei Entzündungen zu regulieren, werden bei Krebs und Leukämie häufig unterwandert. Ziel unserer Forschung ist es, die molekularen und zellulären Mechanismen zu verstehen, mit denen verschiedene Komponenten des Knochenmarks, wie Immunzellen und Stromazellen, krankheitsauslösende und -erhaltende Leukämiestammzellen (LSCs) beeinflussen und sie vor der immunvermittelten Eliminierung zu schützen. Wir nutzen modernste Technologien, etablierte Mausmodelle für chronische und akute myeloische Leukämie sowie  Xenotransplantationsmodelle, um unser Verständnis von LSCs zu vertiefen und unsere Erkenntnisse auf menschliche Erkrankungen zu übertragen.

Krebszellenmigration basierend auf onkogen-induzierter Autophagie

Gruppe Tschan   Wir haben eine onkogene Spleissvariante des Tumorsuppressor und Transkriptionsfaktors DMTF1 entdeckt. DMTF1 ist ein positiver Regulator des p53 Signalweges. Diese onkogene Spleissvariante, DMTF1β, erhӧht die Migration von Krebszellen mittels Aktivierung der Autophagie. Aktuell untersuchen wir die Mechanismen, welche für die Regulation dieses neuen Onkogens verantwortlich sind und wie DMTF1β die maligne Zellmigration mittels Autophagie steuert. Unser Ziel ist es herauszufinden welche Tumorarten unter welchen Umweltbedingungen von einer Kombinationstherapie mit gӓngigen Krebstherapien und der Blockierung der Autophagie, mit dem die Zellmigration einzudӓmmen, profitieren kӧnnen.

Klinische Studien

Myeloische Neoplasien

Akute myeloische Leukämien (AML)

Myelodysplastische Syndrome (MDS)

Myeloproliferative Neoplasien (MPN)

Lymphatische Neoplasien

Akute lymphatische Leukämien (ALL)

Zur Zeit keine offenen Studien

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL), chronische lymphatische Leukämie (CLL), Hodgkin-Lymphome (HL)

Plasmazellneoplasien

Plasmazellmyelom, Immunglobulinleichtketten (AL)-Amyloidose