Endokrine Organe
Entschlüsselung der Rolle der Heterogenität von Tumorzellen bei der Progression von neuroendokrinen Tumoren des Pankreas
Gruppe Marinoni, Perren, Sadowski Krebs ist eine dynamische Krankheit; genetische und epigenetische Veränderungen führen zu einer Heterogenität der Zellen innerhalb des Tumors, was zur Auswahl aggressiver Zellpopulationen führt, die das Fortschreiten der Krankheit und schließlich die Metastasierung vorantreiben können. Neuroendokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse (PanNETs) sind Tumore, die von Zellen der Langerhans-Inseln stammen. Sie weisen eine intra-tumorale Zellheterogenität auf, aber es ist unklar, wie diese während der Tumorentwicklung entsteht und sich entwickelt. Unsere bisherigen Daten deuten darauf hin, dass epigenetische Veränderungen die Hauptursache für die Progression und Zellheterogenität bei PanNETs sind. Durch die Integration von epigenetischen und transkriptomischen Profilen konnten wir feststellen, dass die Dedifferenzierung von Zellen und metabolische Veränderungen das Fortschreiten von kleinen PanNETs zu fortgeschrittenen PanNETs charakterisieren. Derzeit untersuchen wir die Entwicklung der intra-tumoralen Heterogenität von PanNETs über Raum und Zeit hinweg. Spezifische Zellsubpopulationen, die als treibende Kraft des Fortschreitens identifiziert wurden, könnten dann gezielt therapeutisch angegangen werden, um die Metastasenbildung zu stoppen.
Design, Synthese, Analyse und Optimierung neuartiger niedermolekularer Inhibitoren gegen Prostatakrebs
Gruppe Pandey Androgene sind mit der Pathologie von Prostatakrebs verbunden. Cytochrom P450 CYP17A1 und Aldo-Keto-Reduktase AKR1C3, die am Steroidstoffwechsel beteiligt sind, sind Angriffspunkte für Arzneimittel. Das aktuelle Medikament gegen Prostatakrebs, Abirateron, das auf CYP17A1 abzielt, ist nicht sehr wirksam und hat Nebenwirkungen. Wir fanden heraus, dass Abirateron die Produktion von CYP21A2 und Cortisol hemmt; und ein Metabolit von Abirateron ist ein starkes Androgen, das letztendlich die Behandlung zunichte macht. Mit Computer- und medizinischen Chemiegruppen aus Dänemark, Polen, Italien und Spanien produzieren wir neuartige Inhibitoren von CYP17A1 und AKR1C3. Wir entwerfen und verbessern die Verbindungen und testen sie im Labor. Nach dem virtuellen Screening wenden wir maschinelles Lernen und automatisierte Arbeitsabläufe an, um Pharmakophore für strukturelle Modifikationen und die Synthese neuartiger Chemikalien zu identifizieren. Zur Steigerung der Wirksamkeit wird eine auf Nanopartikeln basierende Verabreichung eingesetzt. Anhand mehrerer Zell- und rekombinanter Proteinmodelle werden neuartige Inhibitoren getestet, die nun auf nanomolarer Ebene wirken.