Myeloische Malignome

Gruppe Meyer  Prof. Dr. med. Sara C. Meyer

Myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind chronische Leukämien. Sie sind durch eine konstitutive Aktivierung des JAK2 Tyrosinkinase-Signaling gekennzeichnet. JAK2 Inhibitoren stellen einen Standard in der Behandlung dar, haben aber nur einen begrenzte krankheitsmodizierenden Effekt. Die allogene hämatopoietische Stammzelltransplantation ist bisher der einzige Therapieansatz mit kurativem Potential. 

Mein Forschungsteam untersucht das onkogene Signaling, das den MPN zugrunde liegt. Wir konnten zeigen, dass die Aktivierung des MAPK Signaling, eines Pathways, der bei verschiedenen Krebsarten eine wichtige Rolle spielt, bei MPN die Wirksamkeit der JAK2 Inhibitor-Behandlung vermindert und gezielt angegangen werden muss (Stivala, JCI 2019; Brkic Leukemia 2021). 

Das hat Eingang in eine klinische Studie gefunden (Adore, NCT04097821). Weiter untersucht mein Forschungsteam Resistenzmechanismen, die zu Verlust des Therapieansprechens auf die JAK2 Inhibitoren führen. Insbesondere sind wir involviert in die Entwicklung neuer JAK2 Inhibitoren mit verbesserter Wirksamkeit bei MPN, die sich in Entwicklung zu klinischen Studien befinden (Meyer, Cancer Cell 2015; Codilupi, CCR 2024).
Resistenz gegen JAK2-Inhibition kann sich durch den Erwerb von JAK2-Resistenzmutationen (genetische Resistenz) oder durch die Bildung von Heterodimeren innerhalb der JAK-Familie zwischen JAK2 und JAK1 bzw. Tyrosinkinase 2 (TYK2) entwickeln, welche die nachgeschaltete Signalübertragung funktionell aufrechterhalten (adaptive Resistenz). Eine intrinsische Resistenz gegenüber der JAK2-Inhibition kann mit einer kompensatorischen Aktivierung nachgeschalteter Signalwege zusammenhängen, beispielsweise des mitogen-aktivierten Proteinkinase-(MAPK-)Signalwegs, aufgrund einer Bypass-Aktivierung über Rezeptor-Tyrosinkinasen, wie etwa den Plättchen-abgeleiteten Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFR). https://doi.org/10.1097/HS9.0000000000000516