Gezielte Bekämpfung metabolischer Superkomplexe bei therapieresistentem Prostatakrebs

Rolle von CYP17A1 und androgenabhängigen Signalwegen bei Prostatakrebs. Zu den wichtigsten Androgenen, die an der normalen Funktion der Prostata beteiligt sind, gehören DHEA, Androstendion, Testosteron und DHT. Der Androgenrezeptor (AR, ein Hormon-Kernrezeptor) wandert bei Aktivierung durch DHT in den Zellkern und erleichtert das Zellüberleben durch die Transkription androgener Gene. – Quellenangabe: J Med Chem. 2023;66(10):6542-6566.

Gruppe Pandey Prof. Dr. phil. Amit V. Pandey 

Das kastrationsresistente Prostatakarzinom (CRPC) stellt ein tödliches Stadium der Erkrankung dar, das hauptsächlich dadurch vorangetrieben wird, dass der Tumor die Fähigkeit entwickelt, Therapien durch die Synthese eigener Androgene zu überwinden. 

Unsere Forschung geht über die Untersuchung einzelner Enzyme hinaus und erforscht deren übergeordnete Organisation in sogenannten «metabolischen Superkomplexen» oder «Metabolons». Unsere zentrale Hypothese ist, dass Schlüsselenzyme der Androgenproduktion, wie CYP17A1, AKR1C3 und STS, nicht isoliert funktionieren. Stattdessen bilden sie organisierte Multi-Protein-Komplexe an der Schnittstelle von Zellkompartimenten, wie dem Endoplasmatischen Retikulum und dem Zytosol. Diese Superkomplexe agieren als hocheffiziente Produktionslinien und nutzen einen Mechanismus, der als «Substrat-Channeling» bezeichnet wird, um Vorläuferstoffe schnell in potente Androgene umzuwandeln, die das Krebswachstum antreiben. 

Dieses Modell liefert eine überzeugende neue Erklärung für die robuste Resistenz, die gegen Medikamente wie Abirateron beobachtet wird. Unsere aktuelle Arbeit konzentriert sich auf die Charakterisierung der Struktur und Funktion dieser Superkomplexe. Das Endziel ist die Entwicklung innovativer Therapiestrategien, die nicht nur Schlüsselenzyme hemmen, sondern auch die entscheidenden Protein-Protein-Wechselwirkungen stören, die diese metabolischen Maschinen zusammenhalten, möglicherweise unter Verwendung neuartiger niedermolekularer Wirkstoffe oder fortschrittlicher nanopartikelbasierter Verabreichungssysteme.