Die Rolle des Minor-Spleissosoms bei Krebs

Das minor Spleissosom ist dafür verantwortlich, spezielle Introns, sogenannte minor Introns, zu splicen. Die Komponente U6atac spielt dabei eine entscheidende Rolle in der Geschwindigkeitsregulation. Im normalen Zustand werden Transkripte mit minor Introns schnell abgebaut oder fehlerhaft gespleisst. Bei Krebs hingegen ist U6atac hochreguliert, was zum Übersetzen von Transkripte mit minor Introns in krebsfördernde Proteine führt. Mit drei spezifischen Zielen arbeiten wir durch die Feinabstimmung des minor Spleissens an neuen Therapieansätzen. – Quellenangabe: Augspach et al. 2023, Molecular Cell (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37295433/)

Gruppe Rubin  Prof. Mark A. Rubin MD

Gene bestehen aus kodierenden Einheiten (Exons), die durch nicht kodierende Regionen, den Introns, voneinander getrennt sind. Bei der Herstellung von Proteinen werden Exons zusammengespleisst und Introns aus dem mRNA-Molekül entfernt. Für diesen Spleissvorgang hat die Evolution einen zellulären Apparat, das so genannte Speissosom, hervorgebracht. Alternatives Spleissen ermöglicht die Erzeugung verschiedener Proteinisoformen aus einem einzigen Gen. Unter normalen physiologischen Bedingungen ist der Spleissprozess streng reguliert. 

Unsere neusten Resultate zeigen, dass Krebszellen ein spezialisiertes Spleissosom, das so genannte Minor-Spleissosom, nutzen, um krebsrelevante mRNAs zu vermehren. Krebs macht sich also die Minor-Intron-Spleissmaschinerie zunutze, um die Expression von Minor-Intron-enthaltenden Transkripten zu steigern. Von Minor-Intron-Genen kodierte Proteine scheinen speziell für das Überleben der Zelle (z. B. Regulierung des Zellzyklus oder DNA-Reparatur) wichtige Gene zu aktivieren. 

Die Ausnutzung dieser Abhängigkeit der Krebszellen von Minor-Intron-enthaltenden Genen stellt eine neue therapeutische Möglichkeit der gezielten Krebsbekämpfung dar. Durch Hemmung des Minor-Spleissosoms können wir selektiv den Zelltod in Krebszellen auslösen, während gesunde Nachbarzellen verschont bleiben.