Proteomik
CAR-T-Zellen der nächsten Generation für pädiatrisches Rhabomyosarkom
Gruppe Bernasconi, Rössler UnserZiel ist es, bestehendeTherapien für pädiatrische, solide Tumore zu verbessern und wirksamere sowie weniger toxische Therapien zu entwickeln, mit besonderem Fokus auf das Rhabdomyosarkom. Pädiatrische Sarkome machen etwa 15% der pädiatrischen Krebserkrankungen aus. Die Rückfallrate ist in der Regel hoch und die Prognose sehr schlecht.
CAR-T-Zellen sind veränderte T-Zellen, die chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren.Die CAR-T-Zell-Therapie ist einer der vielversprechendsten Ansätze gegen rezidivierende oder anderweitig nicht behandelbare Krebserkrankungen.
Seit 2018 konzentriert sich unser Labor auf diese personalisierte Immuntherapie, um die normale Fähigkeit desImmunsystems des Patienten, den Tumor zu erkennenund anzugreifen, zu verbessern. Wir haben das Rhabdomyosarkom-Surfaceome mittels Proteomics untersucht,und verschiedene Ziele für CAR-T-Zellen identifiziert. Wir führen nun in-vitro- und in-vivo-Experimente durch, um die Aktivität von CAR-T-Zellen gegen Rhabdomyosarkome zu verbessern.
Onkogene Signalwege von Rezeptortyrosinkinasen im Zusammenspiel mit DNA-Schadensreaktion
Gruppe Medova Tyrosinkinase-Rezeptoren aktivieren eine Vielzahl unterschiedlicher zellulärer Signalwege. Physiologisch ist eine intakte Signalübertragung über den MET-Rezeptor für die Embryonalentwicklung und die Gewebehomöostase unverzichtbar. Gleichzeitig fördert eine MET-Dysregulation Merkmale, die eindeutig mit Tumorwachstum und -progression verbunden sind, wie z. B. unkontrollierte Proliferation, Angiogenese, lokale Invasion und systemische Verbreitung. Immer mehr Daten deuten darauf hin, dass die MET-Signalübertragung Tumorzellen auch vor DNA-Schäden schützen kann, was ihre abnormale Aktivität mit der Resistenz gegen DNA-schädigende Wirkstoffe in Verbindung bringt, die routinemäßig bei der Krebsbehandlung eingesetzt werden. Wir haben eine bisher unbekannte Phosphorylierungsstelle auf MET identifiziert, die von DNA-Schadens-Masterkinasen erkannt werden kann und nicht nur an zellulären Reaktionen auf DNA-Schäden, sondern auch an Metastasierungsprozessen, der Migration von Krebszellen und dem verankerungsunabhängigen Wachstum beteiligt ist. Ziel dieses Projekts ist es, die Natur, Funktion und Regulation dieser Phosphorylierungsstelle bei der onkogenen Signalübertragung des Rezeptors zu untersuchen.
Myeloische Malignome
Gruppe Meyer Myeloproliferative Neoplasien sind chronische Leukämien. Sie sind durch eine konstitutive Aktivierung des JAK2 Tyrosinkinase-Signaling gekennzeichnet. JAK2 Inhibitoren stellen einen Standard in der Behandlung dar, haben aber nur einen begrenzte krankheitsmodizierenden Effekt. Die allogene hämatopoietische Stammzelltransplantation ist bisher der einzige Therapieansatz mit kurativem Potential.
Mein Forschungsteam untersucht das onkogene Signaling, das den MPN zugrunde liegt. Wir konnten zeigen, dass die Aktivierung des MAPK Signaling, eines Pathways der bei verschiedenen Krebsarten eine wichtige Rolle spielt, bei MPN die Wirksamkeit der JAK2 Inhibitor-Behandlung vermindert und gezielt angegangen werden muss (Stivala, JCI 2019; Brkic Leukemia 2021). Das hat Eingang in eine klinische Studie gefunden (Adore, NCT04097821). Weiter untersucht mein Forschungsteam Resistenz-mechanismen, die zu Verlust des Therapie-ansprechens auf die JAK2 Inhibitoren führen. Insbesondere sind wir involviert in die Entwicklung neuer JAK2 Inhibitoren mit verbesserter Wirksamkeit bei MPN, die sich in Entwicklung zu klinischen Studien befinden (Meyer, Cancer Cell 2015; Codilupi, CCR 2024).
Entschlüsselung von Therapieresistenzmechanismen für die Präzisionsmedizin bei Lungenkrebs und Mesotheliom
Gruppe Peng Lungenkrebs und malignes Pleuramesotheliom (MPM) sind wichtige Thoraxtumoren, die sich durch eine hohe Morbidität und Mortalität sowie durch große Heterogenität und Therapieresistenz auszeichnen. Es besteht ein ungedeckter Bedarf an einem besseren Verständnis der Resistenzmechanismen, an der Identifizierung neuartiger Angriffspunkte und Strategien zur Verhinderung oder Überwindung der Therapieresistenz sowie an der rationalen Entwicklung von Ansätzen der Präzisionsmedizin für ein personalisiertes Krankheitsmanagement, um die klinischen Ergebnisse für Patienten mit Thoraxtumoren zu verbessern.