Endokrine Organe

Forschungsprojekte

Entschlüsselung der Rolle der Heterogenität von Tumorzellen bei der Progression von neuroendokrinen Tumoren des Pankreas

Gruppe Marinoni, Perren, Sadowski   Krebs ist eine dynamische Krankheit; genetische und epigenetische Veränderungen führen zu einer Heterogenität der Zellen innerhalb des Tumors, was zur Auswahl aggressiver Zellpopulationen führt, die das Fortschreiten der Krankheit und schließlich die Metastasierung vorantreiben können. Neuroendokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse (PanNETs) sind Tumore, die von Zellen der Langerhans-Inseln stammen. Sie weisen eine intra-tumorale Zellheterogenität auf, aber es ist unklar, wie diese während der Tumorentwicklung entsteht und sich entwickelt. Unsere bisherigen Daten deuten darauf hin, dass epigenetische Veränderungen die Hauptursache für die Progression und Zellheterogenität bei PanNETs sind. Durch die Integration von epigenetischen und transkriptomischen Profilen konnten wir feststellen, dass die Dedifferenzierung von Zellen und metabolische Veränderungen das Fortschreiten von kleinen PanNETs zu fortgeschrittenen PanNETs charakterisieren. Derzeit untersuchen wir die Entwicklung der intra-tumoralen Heterogenität von PanNETs über Raum und Zeit hinweg. Spezifische Zellsubpopulationen, die als treibende Kraft des Fortschreitens identifiziert wurden, könnten dann gezielt therapeutisch angegangen werden, um die Metastasenbildung zu stoppen.

Gezielte Bekämpfung metabolischer Superkomplexe bei therapieresistentem Prostatakrebs

Rolle von CYP17A1 und androgenabhängigen Signalwegen bei Prostatakrebs. Zu den wichtigsten Androgenen, die an der normalen Funktion der Prostata beteiligt sind, gehören DHEA, Androstendion, Testosteron und DHT. Der Androgenrezeptor (AR, ein Hormon-Kernrezeptor) wandert bei Aktivierung durch DHT in den Zellkern und erleichtert das Zellüberleben durch die Transkription androgener Gene. – Quellenangabe: J Med Chem. 2023;66(10):6542-6566.

Gruppe Pandey Prof. Dr. phil. Amit V. Pandey 

Das kastrationsresistente Prostatakarzinom (CRPC) stellt ein tödliches Stadium der Erkrankung dar, das hauptsächlich dadurch vorangetrieben wird, dass der Tumor die Fähigkeit entwickelt, Therapien durch die Synthese eigener Androgene zu überwinden. 

Unsere Forschung geht über die Untersuchung einzelner Enzyme hinaus und erforscht deren übergeordnete Organisation in sogenannten «metabolischen Superkomplexen» oder «Metabolons». Unsere zentrale Hypothese ist, dass Schlüsselenzyme der Androgenproduktion, wie CYP17A1, AKR1C3 und STS, nicht isoliert funktionieren. Stattdessen bilden sie organisierte Multi-Protein-Komplexe an der Schnittstelle von Zellkompartimenten, wie dem Endoplasmatischen Retikulum und dem Zytosol. Diese Superkomplexe agieren als hocheffiziente Produktionslinien und nutzen einen Mechanismus, der als «Substrat-Channeling» bezeichnet wird, um Vorläuferstoffe schnell in potente Androgene umzuwandeln, die das Krebswachstum antreiben. 

Dieses Modell liefert eine überzeugende neue Erklärung für die robuste Resistenz, die gegen Medikamente wie Abirateron beobachtet wird. Unsere aktuelle Arbeit konzentriert sich auf die Charakterisierung der Struktur und Funktion dieser Superkomplexe. Das Endziel ist die Entwicklung innovativer Therapiestrategien, die nicht nur Schlüsselenzyme hemmen, sondern auch die entscheidenden Protein-Protein-Wechselwirkungen stören, die diese metabolischen Maschinen zusammenhalten, möglicherweise unter Verwendung neuartiger niedermolekularer Wirkstoffe oder fortschrittlicher nanopartikelbasierter Verabreichungssysteme.