Onkogene Signalwege von Rezeptortyrosinkinasen im Zusammenspiel mit DNA-Schadensreaktion

Primärstruktur des MET-Rezeptors. Die untersuchte MET Ser1016-Phosphorylierungsstelle befindet sich in der Juxtamembranregion. – Quellenangabe: Medova lab (courtesy of Liana Hayrapetyan)

Gruppe Medová PD Dr. Michaela Medová

Tyrosinkinase-Rezeptoren aktivieren eine Vielzahl unterschiedlicher zellulärer Signalwege. Physiologisch ist eine intakte Signalübertragung über den MET-Rezeptor für die Embryonalentwicklung und die Gewebehomöostase unverzichtbar. Gleichzeitig fördert eine MET-Dysregulation Merkmale, die eindeutig mit Tumorwachstum und -progression verbunden sind, wie z. B. unkontrollierte Proliferation, Angiogenese, lokale Invasion und systemische Verbreitung. 

Immer mehr Daten deuten darauf hin, dass die MET-Signalübertragung Tumorzellen auch vor DNA-Schäden schützen kann, was ihre abnormale Aktivität mit der Resistenz gegen DNA-schädigende Wirkstoffe in Verbindung bringt, die routinemässig bei der Krebsbehandlung eingesetzt werden. 

Wir haben eine bisher unbekannte Phosphorylierungsstelle auf MET identifiziert, die von DNA-Schadens-Masterkinasen erkannt werden kann und nicht nur an zellulären Reaktionen auf DNA-Schäden, sondern auch an Metastasierungsprozessen, der Migration von Krebszellen und dem verankerungsunabhängigen Wachstum beteiligt ist. 

Ziel dieses Projekts ist es, die Natur, Funktion und Regulation dieser Phosphorylierungsstelle bei der onkogenen Signalübertragung des Rezeptors zu untersuchen.