Gastrointestinale Organe
Forschungsprojekte
Entschlüsselung der Rolle der Heterogenität von Tumorzellen bei der Progression von neuroendokrinen Tumoren des Pankreas
Gruppe Marinoni, Perren, Sadowski Krebs ist eine dynamische Krankheit; genetische und epigenetische Veränderungen führen zu einer Heterogenität der Zellen innerhalb des Tumors, was zur Auswahl aggressiver Zellpopulationen führt, die das Fortschreiten der Krankheit und schließlich die Metastasierung vorantreiben können. Neuroendokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse (PanNETs) sind Tumore, die von Zellen der Langerhans-Inseln stammen. Sie weisen eine intra-tumorale Zellheterogenität auf, aber es ist unklar, wie diese während der Tumorentwicklung entsteht und sich entwickelt. Unsere bisherigen Daten deuten darauf hin, dass epigenetische Veränderungen die Hauptursache für die Progression und Zellheterogenität bei PanNETs sind. Durch die Integration von epigenetischen und transkriptomischen Profilen konnten wir feststellen, dass die Dedifferenzierung von Zellen und metabolische Veränderungen das Fortschreiten von kleinen PanNETs zu fortgeschrittenen PanNETs charakterisieren. Derzeit untersuchen wir die Entwicklung der intra-tumoralen Heterogenität von PanNETs über Raum und Zeit hinweg. Spezifische Zellsubpopulationen, die als treibende Kraft des Fortschreitens identifiziert wurden, könnten dann gezielt therapeutisch angegangen werden, um die Metastasenbildung zu stoppen.
Onkogene Signalwege von Rezeptortyrosinkinasen im Zusammenspiel mit DNA-Schadensreaktion
Gruppe Medova Tyrosinkinase-Rezeptoren aktivieren eine Vielzahl unterschiedlicher zellulärer Signalwege. Physiologisch ist eine intakte Signalübertragung über den MET-Rezeptor für die Embryonalentwicklung und die Gewebehomöostase unverzichtbar. Gleichzeitig fördert eine MET-Dysregulation Merkmale, die eindeutig mit Tumorwachstum und -progression verbunden sind, wie z. B. unkontrollierte Proliferation, Angiogenese, lokale Invasion und systemische Verbreitung. Immer mehr Daten deuten darauf hin, dass die MET-Signalübertragung Tumorzellen auch vor DNA-Schäden schützen kann, was ihre abnormale Aktivität mit der Resistenz gegen DNA-schädigende Wirkstoffe in Verbindung bringt, die routinemäßig bei der Krebsbehandlung eingesetzt werden. Wir haben eine bisher unbekannte Phosphorylierungsstelle auf MET identifiziert, die von DNA-Schadens-Masterkinasen erkannt werden kann und nicht nur an zellulären Reaktionen auf DNA-Schäden, sondern auch an Metastasierungsprozessen, der Migration von Krebszellen und dem verankerungsunabhängigen Wachstum beteiligt ist. Ziel dieses Projekts ist es, die Natur, Funktion und Regulation dieser Phosphorylierungsstelle bei der onkogenen Signalübertragung des Rezeptors zu untersuchen.