Gruppe Gourni  PD Dr. Eleni Gourni

Tumore entwickeln sich in einer komplexen Mikroumgebung aus verschiedenen Zelltypen, umgeben von einer proteinreichen Matrix namens Tumorstroma. Krebszellen sind auf diese Unterstützung angewiesen, um zu überleben, zu wachsen und anderes Gewebe zu befallen. 

Das Stroma, bestehend aus Immunzellen, Fibroblasten und Endothelzellen, ist daher ein potenzielles Ziel für Krebstherapien. Die Bekämpfung von FAP, einem überexprimierten Protein bei verschiedenen Tumortypen, könnte eine nützliche Strategie zur Verhinderung von Tumorwachstum sein. 

Das aktuelle Projekt zielt darauf ab, neuartige FAP-spezifische Inhibitoren zu entwerfen und zu evaluieren, um Radiotracer zu generieren, die für die Diagnose und Behandlung von FAP-positiven Tumoren eingesetzt werden können. Die neuartigen Radiotracer werden gründlich in vitro und in vivo an Zelllinien und xenograftierten Tumormodellen untersucht, um ihre Bindungseigenschaften und ihre in vivo Leistung zu verstehen.

Gruppe Kruithof-de Julio Prof. Dr. phil. Marianna Kruithof-de Julio

Prostate cancer (PCa) presents a significant clinical challenge due to its multifocal and molecularly heterogeneous nature, with 60–90% of patients exhibiting multiple distinct lesions at diagnosis. Conventional treatment approaches often overlook this complexity, treating the prostate as a uniform entity and potentially missing critical lesion-specific therapeutic vulnerabilities. 

To address this, we developed a multi-layered oncology platform that integrates transcriptomic profiling, patient-derived organoids (PDOs), and functional drug screening to explore lesion-level heterogeneity and its impact on therapy response. Our objectives were to establish a twin-biopsy strategy enabling parallel molecular and functional characterization of individual lesions, generate and validate organoids from both tumor and benign tissues, identify molecular subtypes through transcriptomic clustering, and correlate these subtypes with drug sensitivity using machine learning models. 

Ultimately, we aim to translate these insights into a stratified clinical workflow that supports personalized treatment decisions based on the unique molecular landscape of each patient’s disease.

Biopsies from 24 PCa patients were split into matched halves: one for histopathology and RNA sequencing, the other for organoid generation and drug screening. Organoids were successfully derived from both tumor and benign cores with a 73% success rate and characterized by immunofluorescence and genomic profiling. Transcriptomic data from FFPE samples underwent unsupervised clustering, revealing two stable molecular subtypes (C1 and C2). Drug screening involved 11 compounds, including androgen receptor and tyrosine kinase inhibitors. Machine learning models, based on pathway activity scores, were trained to predict drug sensitivity from transcriptomic data.

This integrated platform revealed that PDOs retain lineage fidelity and reflect the genomic landscape of their parental tissues. Notably, transcriptomic clustering identified subtypes with distinct drug sensitivities, C2 lesions showed heightened response to MET inhibitors like crizotinib and ponatinib, correlating with elevated MET phosphorylation. 

The machine learning model reliably predicted drug response and stratified patients based on molecular subtype, with external validation from TCGA data supporting its clinical relevance. The proposed workflow combines molecular diagnostics with functional validation, enabling personalized treatment decisions even when organoid generation is not feasible. 

Future directions include expanding to larger cohorts, incorporating imaging-guided biopsies, and initiating clinical trials to validate the platform’s utility in real-world settings.

Gruppe Pandey Prof. Dr. phil. Amit V. Pandey 

Das kastrationsresistente Prostatakarzinom (CRPC) stellt ein tödliches Stadium der Erkrankung dar, das hauptsächlich dadurch vorangetrieben wird, dass der Tumor die Fähigkeit entwickelt, Therapien durch die Synthese eigener Androgene zu überwinden. 

Unsere Forschung geht über die Untersuchung einzelner Enzyme hinaus und erforscht deren übergeordnete Organisation in sogenannten «metabolischen Superkomplexen» oder «Metabolons». Unsere zentrale Hypothese ist, dass Schlüsselenzyme der Androgenproduktion, wie CYP17A1, AKR1C3 und STS, nicht isoliert funktionieren. Stattdessen bilden sie organisierte Multi-Protein-Komplexe an der Schnittstelle von Zellkompartimenten, wie dem Endoplasmatischen Retikulum und dem Zytosol. Diese Superkomplexe agieren als hocheffiziente Produktionslinien und nutzen einen Mechanismus, der als «Substrat-Channeling» bezeichnet wird, um Vorläuferstoffe schnell in potente Androgene umzuwandeln, die das Krebswachstum antreiben. 

Dieses Modell liefert eine überzeugende neue Erklärung für die robuste Resistenz, die gegen Medikamente wie Abirateron beobachtet wird. Unsere aktuelle Arbeit konzentriert sich auf die Charakterisierung der Struktur und Funktion dieser Superkomplexe. Das Endziel ist die Entwicklung innovativer Therapiestrategien, die nicht nur Schlüsselenzyme hemmen, sondern auch die entscheidenden Protein-Protein-Wechselwirkungen stören, die diese metabolischen Maschinen zusammenhalten, möglicherweise unter Verwendung neuartiger niedermolekularer Wirkstoffe oder fortschrittlicher nanopartikelbasierter Verabreichungssysteme.

Gruppe Rubin  Prof. Mark A. Rubin MD

Gene bestehen aus kodierenden Einheiten (Exons), die durch nicht kodierende Regionen, den Introns, voneinander getrennt sind. Bei der Herstellung von Proteinen werden Exons zusammengespleisst und Introns aus dem mRNA-Molekül entfernt. Für diesen Spleissvorgang hat die Evolution einen zellulären Apparat, das so genannte Speissosom, hervorgebracht. Alternatives Spleissen ermöglicht die Erzeugung verschiedener Proteinisoformen aus einem einzigen Gen. Unter normalen physiologischen Bedingungen ist der Spleissprozess streng reguliert. 

Unsere neusten Resultate zeigen, dass Krebszellen ein spezialisiertes Spleissosom, das so genannte Minor-Spleissosom, nutzen, um krebsrelevante mRNAs zu vermehren. Krebs macht sich also die Minor-Intron-Spleissmaschinerie zunutze, um die Expression von Minor-Intron-enthaltenden Transkripten zu steigern. Von Minor-Intron-Genen kodierte Proteine scheinen speziell für das Überleben der Zelle (z. B. Regulierung des Zellzyklus oder DNA-Reparatur) wichtige Gene zu aktivieren. 

Die Ausnutzung dieser Abhängigkeit der Krebszellen von Minor-Intron-enthaltenden Genen stellt eine neue therapeutische Möglichkeit der gezielten Krebsbekämpfung dar. Durch Hemmung des Minor-Spleissosoms können wir selektiv den Zelltod in Krebszellen auslösen, während gesunde Nachbarzellen verschont bleiben.