Urogenital Mann
Perspektiven der gezielten Radionuklid-Bildgebung und -Therapie des Fibroblasten-Aktivierungsproteins (FAP) bei Krebs
Gruppe Gourni Tumore entwickeln sich in einer komplexen Mikroumgebung aus verschiedenen Zelltypen, umgeben von einer proteinreichen Matrix namens Tumorstroma. Krebszellen sind auf diese Unterstützung angewiesen, um zu überleben, zu wachsen und anderes Gewebe zu befallen. Das Stroma, bestehend aus Immunzellen, Fibroblasten und Endothelzellen, ist daher ein potenzielles Ziel für Krebstherapien. Die Bekämpfung von FAP, einem überexprimierten Protein bei verschiedenen Tumortypen, könnte eine nützliche Strategie zur Verhinderung von Tumorwachstum sein.
Das aktuelle Projekt zielt darauf ab, neuartige FAP-spezifische Inhibitoren zu entwerfen und zu evaluieren, um Radiotracer zu generieren, die für die Diagnose und Behandlung von FAP-positiven Tumoren eingesetzt werden können. Die neuartigen Radiotracer werden gründlich in vitro und in vivo an Zelllinien und xenograftierten Tumormodellen untersucht, um ihre Bindungseigenschaften und ihre in vivo Leistung zu verstehen.
Design, Synthese, Analyse und Optimierung neuartiger niedermolekularer Inhibitoren gegen Prostatakrebs
Gruppe Pandey Androgene sind mit der Pathologie von Prostatakrebs verbunden. Cytochrom P450 CYP17A1 und Aldo-Keto-Reduktase AKR1C3, die am Steroidstoffwechsel beteiligt sind, sind Angriffspunkte für Arzneimittel. Das aktuelle Medikament gegen Prostatakrebs, Abirateron, das auf CYP17A1 abzielt, ist nicht sehr wirksam und hat Nebenwirkungen. Wir fanden heraus, dass Abirateron die Produktion von CYP21A2 und Cortisol hemmt; und ein Metabolit von Abirateron ist ein starkes Androgen, das letztendlich die Behandlung zunichte macht. Mit Computer- und medizinischen Chemiegruppen aus Dänemark, Polen, Italien und Spanien produzieren wir neuartige Inhibitoren von CYP17A1 und AKR1C3. Wir entwerfen und verbessern die Verbindungen und testen sie im Labor. Nach dem virtuellen Screening wenden wir maschinelles Lernen und automatisierte Arbeitsabläufe an, um Pharmakophore für strukturelle Modifikationen und die Synthese neuartiger Chemikalien zu identifizieren. Zur Steigerung der Wirksamkeit wird eine auf Nanopartikeln basierende Verabreichung eingesetzt. Anhand mehrerer Zell- und rekombinanter Proteinmodelle werden neuartige Inhibitoren getestet, die nun auf nanomolarer Ebene wirken.
Die Rolle des Minor-Spleissosoms bei Krebs
Gruppe Rubin Gene bestehen aus kodierenden Einheiten (Exons), die durch nicht kodierende Regionen, den Introns, voneinander getrennt sind. Bei der Herstellung von Proteinen werden Exons zusammengespleisst und Introns aus dem mRNA-Molekül entfernt. Für diesen Spleissvorgang hat die Evolution einen zellulären Apparat, das so genannte Speissosom, hervorgebracht. Alternatives Spleissen ermöglicht die Erzeugung verschiedener Proteinisoformen aus einem einzigen Gen. Unter normalen physiologischen Bedingungen ist der Spleissprozess streng reguliert. Unsere neusten Resultate zeigen, dass Krebszellen ein spezialisiertes Spleissosom, das so genannte Minor-Spleissosom, nutzen um krebsrelevante mRNAs zu vermehren. Krebs macht sich also die Minor-Intron-Spleissmaschinerie zunutze, um die Expression von Minor-Intron-enthaltenden Transkripten zu steigern. Von Minor-Intron-Genen kodierte Proteine scheinen speziell für das Überleben der Zelle (z.B. Regulierung des Zellzyklus oder DNA-Reparatur) wichtige Gene zu aktivieren. Die Ausnutzung dieser Abhängigkeit der Krebszellen von Minor-Intron-enthaltenden Genen stellt eine neue therapeutische Möglichkeit der gezielten Krebsbekämpfung dar. Durch Hemmung des Minor-Spleissosoms können wir selektiv den Zelltod in Krebszellen auslösen, während gesunde Nachbarzellen verschont bleiben.